Les travaux de recherche menés à l’Institut Curie par Isabelle Janoueix-Lerosey portent sur le neuroblastome, un cancer du jeune enfant qui se développe à partir des ganglions sympathiques et de la glande surrénale. La survie des enfants présentant des formes de haut-risque demeure aujourd’hui inférieure à 40 %. Le neuroblastome survient principalement de façon sporadique, néanmoins certaines tumeurs sont observées sous un contexte familial ou syndromique. L’équipe a contribué à la caractérisation des altérations génétiques récurrentes dans le neuroblastome, avec la démonstration de leur impact pronostique et la découverte des mutations du gène ALK dans des formes sporadiques et familiales de la maladie. Le gène ALK, qui code pour un récepteur à activité tyrosine kinase représente une cible thérapeutique lorsqu’il est muté, et différents inhibiteurs font l’objet d’essais cliniques pour le traitement des jeunes patients. L’équipe a développé des modèles murins de neuroblastome, avec surexpression du gène  MYCN et/ou mutation du gène Alk pour caractériser le phénotype tumoral et définir l’impact des mutations du gène  Alk sur le développement des ganglions sympathiques.

Par ailleurs, l’équipe s’est intéressée récemment au paysage épigénétique du neuroblastome, et a décrit deux identités cellulaires distinctes dans des lignées cellulaires de neuroblastome. Les cellules des deux identités présentent des différences notables de comportement, en particulier en terme de résistance à la chimiothérapie et de potentiel de migration. Les données actuelles démontrent que des facteurs intrinsèques et des signaux du microenvironnement dictent l’identité cellulaire dans ce cancer pédiatrique.  L’équipe a récemment mis en place des expériences pour explorer l’hétérogénéité intra-tumorale des lignées cellulaires, de différents modèles murins et grâce à une collaboration avec les pédiatres et radiologues du centre SIREDO de l’Institut Curie, analyse également des échantillons de patients. L’équipe effectue des analyses moléculaires de type approche transcriptomique au niveau cellule unique avec la technologie 10X Genomics disponible sur la plateforme NGS de l’Institut Curie. L’équipe explore non seulement l’hétérogénéité des cellules tumorales mais réalise également une caractérisation approfondie du microenvironnement tumoral.

Dans ce contexte et dans le cadre du projet PEDIAC, l’équipe souhaite définir comment les gènes impliqués dans l’initiation tumorale et la prédisposition au neuroblastome contrôlent l’homéostasie des ganglions sympathiques et de la médullo-surrénale et modifient l’écosystème de ces tissus à différents stades (au cours du développement et de la naissance à l’âge adulte). Ces analyses seront effectuées sur les modèles murins disponibles au laboratoire à l’aide d’analyses transcriptomiques sur cellules uniques.

Les données obtenues seront confrontées aux résultats observés sur les modèles PDXs et échantillons de patients, dans le but de décrire l’interaction entre les cellules tumorales et diverses populations du microenvironnement , incluant cellules immunitaires et stromales. Des analyses fonctionnelles seront ensuite réalisées pour mieux définir les mécanismes participant à l’initiation tumorale et identifier de potentielles interactions clés pouvant être ciblées. Enfin, des approches de criblage seront effectuées pour identifier les gènes clés et les signaux du microenvironnement contrôlant l’identité cellulaire dans le neuroblastome.