L’équipe d’Olivier Ayrault a été initialement créée en tant qu’équipe ATIP-AVENIR en 2011 à l’Institut Curie (Orsay) et fait partie de l’Unité « Signalisation, Radiobiologie et Cancer » depuis 2020. Son équipe vise à déchiffrer les mécanismes fondamentaux liés à la biologie d’une tumeur cérébrale pédiatrique du cervelet : le médulloblastome (MB), qui est l’une des tumeurs cérébrales malignes la plus répandue chez l’enfant. L’équipe mène donc une approche originale pour mieux comprendre ce cancer. S’agissant d’une tumeur pédiatrique, ils ont décidé d’étudier la relation qui existe entre les mécanismes impliqués dans le développement du cervelet et lors de la formation du médulloblastome pour générer des modèles de cancer pertinents. Son équipe tente d’illustrer comment la connaissance du programme de développement normal spécifique à un organe pourrait permettre de mieux comprendre la tumeur originant de ce même organe, et conduire ainsi à des avancées biologiques et médicales majeures dans le domaine. Ainsi, ils ont mis en œuvre une approche interdisciplinaire innovante à l’interface de la neurobiologie du développement et du cancer.

Les principaux objectifs de l’équipe sont les suivants :

• Etudier les acteurs clés et les mécanismes associés dans le développement du cervelet et le cancer à l’aide de technologies de pointe.

• Obtenir une vision globale de la biologie du médulloblastome à l’aide d’une analyse bio- informatique intégrative.

L’équipe a décrypté les mécanismes moléculaires de régulation du facteur de transcription Atoh1, essentiel pour le développement du cervelet mais également pour la formation du médulloblastome, afin d’envisager de nouvelles cibles thérapeutiques. Ils ont identifié et validé plusieurs protéines clés impliquées dans la régulation et la fonction d’Atoh1, dont l’E3 Ubiquitine Ligase Huwe1 (Forget*, Bihannic* et al., Dev Cell, 2014). De plus, ils ont décrypté le mécanisme contrôlé par ce facteur de transcription dans son environnement physiologique. Pour cela, l’équipe a développé des approches innovantes en matière de marquage et de visualisation des neurones (Chang et al., Dev Cell, 2019). A la suite de ces travaux, ils ont également mené des essais précliniques en collaboration avec l’industrie pharmaceutique.

En parallèle, l’équipe a décidé de caractériser des médulloblastomes non plus à l’échelle d’une protéine en particulier mais d’obtenir une vision globale de la biologie dans les médulloblastomes pour répondre à des questions clés dans le domaine. Une question importante et inhérente est la caractérisation des événements moléculaires uniques pour chacun des sous-groupes de MB afin de découvrir et de mettre au point des stratégies thérapeutiques personnalisées et adaptées pour les patients de chaque sous-groupe. L’équipe du Dr. Ayrault a donc décidé de mener une étude sur tous les sous-groupes de médulloblastome grâce à une analyse bio-informatique intégrative. Dr. Ayrault a ainsi dirigé une étude internationale qui a rassemblé non seulement les plus grands centres travaillant dans le domaine (Etats-Unis, Canada, Allemagne) mais a également fédéré différentes communautés de chimistes, de biologistes, de neurochirurgiens, d’oncologues ou encore de bio-informaticiens. Ce travail publié en 2018 est une caractérisation multi-omique complète d’échantillons de 40 médulloblastomes comprenant pour la première fois des analyses de protéome et de phosphoprotéome (Forget et al., Cancer Cell, 2018). Leur étude démontre clairement que la protéomique pourrait (i) définir les sous-groupes de médulloblastome et (ii) permettre la découverte de voies de signalisation non visibles à l’échelle génomique ou transcriptomique (Hovestadt et al., Nature Reviews Cancer, 2020). De façon extrêmement intéressante, les résultats montrent pour la première fois une activation de la voie des récepteurs à tyrosine kinase spécifiquement dans le sous-groupe 4 des médulloblastomes, permettant ainsi d’envisager une stratégie thérapeutique ciblée. Ainsi, le travail de l’équipe souligne l’importance des analyses protéomiques, celles-ci apportant une meilleure connaissance des processus biologiques complexes associés aux tumeurs pédiatriques.

Au sein du consortium PEDIAC, avec d’autres équipes, le groupe se concentrera sur la caractérisation des déterminants ontogéniques associés à la formation des cancers chez l’enfant. Il utilisera des modèles expérimentaux pour caractériser l’impact cellulaire et moléculaire au cours des différentes étapes de l’ontogénie survenant lors de la formation du médulloblastome. L’équipe apportera également son expertise en omique pour une meilleure caractérisation des différentes entités pédiatriques (WP2). Grâce à son expertise en protéomique, l’équipe a pour objectif au sein du consortium de caractériser un large spectre d’entités pédiatriques en utilisant une analyse intégrative allant de la génomique à la protéomique. Elle souhaite ainsi mettre en lumière l’hétérogénéité cellulaire et moléculaire des cellules tumorales en utilisant une approche basée sur l’analyse protéomique (WP3).