Thomas Mercher dirige l’équipe « Biologie des leucémies pédiatriques » au sein de l’INSERM U1170 localisée à l’Institut Gustave Roussy. L’équipe possède une expertise des leucémies aiguës mégacaryoblastiques (AMKL) pédiatriques. L’équipe a contribué a mettre en évidence plusieurs altérations génétiques retrouvées dans les AMKL, incluant des mutations de facteurs de signalisation (ex : mutations de tyrosine kinase de la famille JAK) et de facteurs régulant la transcription des gènes (ex : fusions oncogéniques OTT-MAL et ETO2-GLIS2). L’équipe a développé des modèles murins d’expression des oncogènes OTT-MAL et ETO2-GLIS2 et des modèles de xénogreffes dérivés de cellules leucémiques de patients AMKL (modèles PDX) pour mieux comprendre la pathogenèse de l’AMKL et permettre la réalisation de tests précliniques. L’équipe réalise des analyses moléculaires ayant pour objectif de comprendre comment les altérations génétiques et épigénétiques contrôlent le développement des leucémies et identifier les mécanismes qui pourraient être ciblés. Le traitement de ces données est réalisé par des approches bio-informatiques et de modélisation mathématique.

L’équipe a établi des collaborations avec les services cliniques nationaux et internationaux, notamment via le réseau  CONECT-AML, une interaction avec le protocole MyeChild01 mise en place entre la France, le Royaume-Uni, la Suisse et l’Australie et une participation à une étude ancillaire du protocole MAPPYACTS. Dans le cadre de ces réseaux, l’équipe a accès à des échantillons primaires de LAM pédiatriques et développe des modèles PDX qui permettent d’étudier les cas rares et pour lesquels la quantité de matériel cellulaire est limitée.

Dans le cadre du projet PEDIAC, l’équipe a obtenu, dans un modèle murin, une preuve de principe de l’importance des différences ontogéniques au cours du développement hématopoïétique dans l’émergence de leucémie induites par un oncogène de fusion humain associé à un mauvais pronostic (Lopez et al, Cancer Discovery 2019). Cela fournit une base solide pour le projet actuel qui étudiera davantage les bases moléculaires de cette observation. La contribution de l’équipe au projet consistera à analyser des échantillons primaires de LAM par le biais d’analyses de chaque cellule individuellement (analyses « single cell ») afin d’obtenir des données appropriées pour étudier la leucémie, l’hétérogénéité des composants cellulaires environnant les cellules tumorales (WP2). Pour l’étude de la LAM, celle-ci sera réalisée en étroite collaboration avec l’équipe de V. Maguer-Satta/J.Y. Blay présentant une expertise sur la contribution stromale aux cancers.

De plus, l’équipe étendra les études à des modèles cellulaires humains. Les modèles et les données de cellules dérivées de patients seront directement comparés pour focaliser les études fonctionnelles sur les mécanismes les plus récurrents. Des approches de criblage dans le WP3 seront effectuées dans le but d’identifier les vulnérabilités moléculaires et les mécanismes modulant l’initiation de la maladie à l’aide d’un modèle de cellules pluripotentes induites humaines (modèle IPSC).