Les transitions entre les identités tumorales noradrénergique et mésenchymateuse définissent la plasticité cellulaire dans le neuroblastome
En plus des mutations observées au niveau génétique, d’autres mécanismes liés aux modifications épigénétiques peuvent être impliqués dans le phénotype et la réponse au traitement des cellules tumorales. Par la caractérisation des profils transcriptomiques et épigénétiques (en particulier des « super-enhancers ») de lignées cellulaires de neuroblastome et de cellules de la crête neurale humaine, l’équipe d’Isabelle Janoueix-Lerosey avait découvert deux identités cellulaires distinctes (Boeva et al, Nat Genet., 2017). Les cellules des deux identités, appelées NORadrénergique et MESenchymateuse, présentent des différences notables dans leur comportement in vitro, notamment en termes de résistance à la chimiothérapie et de capacités de migration.
Dans plusieurs modèles de neuroblastome, l’équipe a maintenant documenté une plasticité spontanée et réversible entre les deux identités, associée à une reprogrammation épigénétique. Leurs données ont révélé que des facteurs intrinsèques et des signaux du microenvironnement dictent l’identité cellulaire dans ce cancer pédiatrique. L’analyse des profils d’expression en cellule unique d’une cohorte de 18 biopsies de patients et d’une série de 15 modèles PDX de neuroblastome a montré que la plupart des cellules tumorales présentaient une identité NOR. Néanmoins, dans plusieurs cas, une sous-population de cellules tumorales NOR présentait des caractéristiques MES partagées avec les modèles cellulaires analysés, démontrant leur pertinence pour l’étude de la plasticité (Thirant et al, Nat Commun., 2023).
Figure 2. IC-pPDXC-63 est un modèle original d’hétérogénéité phénotypique comprenant des identités tumorales noradrénergique et mésenchymateuse.
NOR = noradrénergique, MES = mésenchymateux. (A) La culture ex vivo du modèle de neuroblastome noradrénergique IC-pPDX-63 établi à partir d’une métastase cérébrale d’un cas de stade 4 en rechute a produit la lignée cellulaire IC-pPDXC-63 qui comprend des neurosphères flottantes et des cellules adhérentes, comme l’a montré la microscopie à contraste de phase. (B) Carte thermique et regroupement non supervisé d’échantillons (lignées cellulaires, tumeurs de patients et PDX) utilisant l’expression des facteurs de transcription (TF) des identités noradrénergiques et mésenchymateuses 17,18 sur les données bulk RNAseq. Le profil transcriptomique du modèle IC-pPDX-63 (bulk RNAseq de la tumeur PDX (PDX) ou du single-cell (scPDX)) et de sa lignée cellulaire dérivée (CL_IC-pPDXC-63) est noradrénergique et très similaire à celui de la tumeur du patient appariée (IC-63) à partir de laquelle il a été généré. Deux répliques des types de cellules CD44pos et CD44neg de la lignée cellulaire sont incluses (a et b). CL = lignée cellulaire ; flo = neurosphères flottantes ; adh = cellules adhérentes ; hNCC = cellules de la crête neurale humaine. Les données sources sont fournies dans un fichier Source Data. (C) Analyses transcriptomiques unicellulaires de la lignée cellulaire IC-pPDXC-63 par Seurat montrant le regroupement à une résolution de 0,8, les phases du cycle cellulaire et les identités noradrénergiques et mésenchymateuses mises en évidence par les signatures des facteurs de transcription noradrénergiques et mésenchymateux 17,18 et l’expression de PHOX2B et CD44, respectivement, ainsi qu’un pont entre les deux.