Les leucémies aiguës myéloïdes pédiatriques ETO2::GLIS2 sont caractérisées par un niveau élevé de CASP3 et une vulnérabilité à l’inhibition des protéines anti-apoptotiques de la famille BCL2

La leucémie myéloïde aiguë pédiatrique exprimant l’oncogène de fusion ETO2::GLIS2 est associée à un mauvais pronostic.

Dans un modèle cellulaire d’expression inductible d’ETO2::GLIS2, l’équipe de T. Mercher met en évidence que l’induction d’ETO2::GLIS2 entraîne une augmentation de la transcription et de l’activation de CASP3 ainsi que la mort cellulaire. Dans les cellules leucémiques ETO2::GLIS2, une expression forte des protéines anti-apoptotiques de la famille BCL2 (incluant BCL2, BCLxL, MCL1) est observée. Les analyses fonctionnelles de BH3-profiling montrent que ces cellules sont dépendantes de BCL2 et de MCL1.

L’équipe a ciblé l’activité de ces deux protéines à l’aide de deux inhibiteurs spécifiques et montré, dans des lignées cellulaires in vitro et dans des modèles de xénogreffes dérivés de patients (PDX) in vivo, qu’il faut un traitement combiné avec les deux molécules pour inhiber la croissance des cellules leucémiques. Ce travail a été réalisé en collaboration avec le réseau CONECT-AML dirigé par Arnaud Petit (Hôpital Trousseau, Paris) et avec l’équipe de Patrick Auberger et d’Arnaud Petit (C3M, Nice).